2024年7月，佛山市第一东谈主民病院邓裕华副商酌员团队在Gut (IF=23)发表了题为“Association of breast milk-derived arachidonic acidinduced infant gut dysbiosis with the onset of atopic dermatitis”的商酌论文，该商酌发现高浓度的花生四烯酸（AA）会雷同婴儿的肠谈失调。在患有特应性皮炎(AD)的婴儿中，高AA浓度下大肠杆菌的丰采与一些微生物门道呈正商酌。这些发现与动物商酌的后果一致。此外，AA浮松了CD4/CD8细胞的比例，加多了皮肤挫伤面积，升迁了外周Th2细胞的比例，还促进了卵清卵白免疫刺激后喂食AA的BALB/c小鼠的IgE分泌和前方腺素和白三烯的生物合成。此外，AA显赫加多了与TNF-α和INF-γ共刺激的HaCaT细胞中IL-4的分泌。中科新人命为该商酌提供了非靶向代谢组plus居品行状。
商酌材料
250对母婴的粪便及母体乳汁
模子小鼠
技艺门道
才气1：宏基因和代谢组学检测分析发现影响AD说明的要道菌群和物资；
才气2：模子小鼠转录测序等履行标明AA会加重皮肤炎症；
幼女强奸才气3：粪菌移植后给药的模子小鼠讲授AA不会导致肠谈炎症，但会雷同与AD商酌的肠谈生态失调。
商酌后果
1. 宏基因组数据详细91porn。com
招募了 250 对母婴，网罗了 978 份从降生到 6 个月大的婴儿的纵向粪便样本，以及 243 份孕3期母体粪便样本用于宏基因组学测序，同期，对产后30-42天的239 个相应的母乳样本进行了非靶代谢组学检测（图1A）。Mec（胎便）DNA浓度和菌群与NC雷同，但与1月大婴儿、3月大婴儿、6月大婴儿和母亲粪便样本比拟存在显赫互异（图1B-C），主因素分析（PCA）揭示了样本之间的显赫互异（图1D）。变形菌门、厚壁菌门和放线菌门是主要的门，它们在Mec中与其分组样本存在显赫互异（图1E-G）。
图1 宏基因数据详细
2. 母乳尽头代谢产物标明肠谈微生物组与AD之间存在关系
临床统计分析表示，从第3个月开动，减少母乳喂养并加多配方奶粉喂养神态可能镌汰婴儿AD发病率（图2A-B）。统共不雅察期内的婴儿，有78名婴儿（约31.2%）被会诊为AD，27名婴儿（约10.8%）莫得AD（图2D），PCA后果标明，婴儿肠谈微生物群从第3个月开动出现广宽（图2C）。母乳非靶代谢检测发现了78种不同的代谢物（图2E），其中几种来自EPA，参与抗炎历程（图2F），与肠谈微生物群呈正商酌（图2G）。3-氨基壬-5-烯酸的分子结构与EPA相似（图2H），也可能具有抗炎作用。因此，作家提议母乳开始的代谢物会影响肠谈微生物构成。EPA和二十二碳六烯酸（DHA）被环氧化酶（COX）和脂氧合酶（LOX）代谢，产生具有抗过敏和抗炎作用的底物（图2I）。咱们发现AD组的AA浓度高于健康组。相背，AD组的EPA和DHA尽头常见繁衍物18-羟基二十碳五烯酸的水平较低，此外，AA的含量大约是EPA或DHA的15倍（图2J）。基于这些发现，作家猜测AA（一种来自母乳的代谢产物）与婴儿AD发病率相关（图2K）。
图2 母乳开始的代谢物影响了与疾病景况商酌的肠谈微生物组
3. AA影响婴儿的肠谈微生物组
PCA图标明，从第1个月开动，惟有AA而不是EPA显赫影响了微生物功能门道（图3A），在AA作用下，健康组和AD组之间的氨基酸和脂肪酸代谢发生了变化（图3B），功能分析表示β-（1，4）-甘雨聚糖降解门道最为活跃（图3C），而且四种细菌，即Anaerolactibacter massiliensis， Mobiluncus porci， Olegusella massiliensis和Escherichia coli与该门道呈正商酌（图3D-E），这四个菌的丰采，畸形是Escherichia coli的丰采，在AD组中彰着更高（图3F）。讲授了母乳中的AA在婴儿期肠谈微生物失衡中起着蹙迫作用。
图3 高浓度的AA影响肠谈微生物组尽头功能门道
4. 甘雨糖代谢促进脂多糖生物合成并雷同肠谈生态失调
为了细目AD婴儿的肠谈生态失调是否与甘雨糖商酌代谢相关，咱们最初分析了微生物组中的互异基因，以细目活跃的微生物群（图4A）。后果如前所述，活性细菌分为两个主要属：Escherichia和Bifidobacterium，Escherichia在AD组的肠谈微生物群落中比Bifidobacterium更具活性（图4B-C），Escherichia的丰采在AA浓度高的AD组中也高，但Bifidobacterium的丰采相背（图4D-E），此外，β-（1，4）-甘雨聚糖降解门道也与Escherichia的丰采呈正商酌（图4F）。这种生态失调可能会激勉与CD4+T细胞激活商酌的皮肤炎症（图4G）。炎症介质的加多可能导致AD的说明（图4H）。
图4 微生物基因的互异抒发响应了与AD免疫景况商酌的细菌活性
5. AA加重皮肤炎症
随后进行PUFA的胃内给药，模子小鼠与患有AD的东谈主临床表型相似（图5A-B），AA（而非EPA）显赫加多了皮肤病变的面积，但AA和EPA给药的小鼠在皮肤角质层厚度或脂肪层炎症细胞浸润方面莫得显赫互异（图5C）。皮肤转录组分析表示，AA雷同了几种炎症商酌基因的抒发，包括白细胞介素-6（IL-6）、细胞间粘附分子1（Icam1）、血管细胞粘附分子1和核因子κB（Nf-κB）（图5D），此外，ELISA后果标明，AA不错同期促进IgE分泌（图5E）。CD4+T细胞是炎症景况下的主要免疫细胞（图5F-G），这与咱们的生物信息学揣度一致（图4G）。进一步的分析标明，炎症浮松了CD4/CD8细胞比率（图5H），此外AA加多了Th2细胞的比例并增强了IL-4的抒发，EPA促进了转机性T（Treg）细胞的增殖和IL-10的上调（图5I）。这些发现标明，AA不错缓解炎症，而EPA可能通过IL-10的作用缓解这一历程。
图5 花生四烯酸加重了小鼠AD样皮肤炎症
6. AA不会导致肠谈炎症，但会雷同与AD商酌的肠谈生态失调
与对照组比拟，AD组肠组织的HE染色表示莫得炎症浸润的字据，详备的比较标明，AA和EPA齐不影响多样甘雨聚糖商酌细菌或商酌功能门道的丰采（图6A-C）。然则，AA（而非EPA）影响了O-抗原的生物合成（图6D）。甘雨糖代谢和O-抗原生物合成门道之间有强正商酌（图6E-F）。此外，AD组血清代谢物的变化和Cox2、Alox8和Alox12的激活可能导致用AA诊疗的AD组肠谈代谢物中2-series PGs 和 4-series LTs的加多（图6G）。为了明确肠谈生态失调与AD之间的商酌，作家使用AD小鼠模子进行了粪便微生物群移植（图6H）。后果表示，微生物群不错有用促进皮肤伤口愈合（图6I），Bifidobacterium longum给药不会显赫加重小鼠的皮肤挫伤（图6I-K），但会显赫镌汰血清IL-17a的水平（图6M）。当Escherichia coli给药不仅加多了皮肤病变的面积，还蔓延了伤口竖随即间（图6I-K），并促进了血清IL-4的抒发（图6N）。此外，当大肠杆菌和甘雨聚糖同期给药时，发现血清中的促炎因子IFN-γ显赫加多（图6O），IgE和IL-10水平以及皮肤病变厚度莫得显赫互异（图6P-L）。这可能与缺少PUFA给药相关，这与咱们早期的后果酿成显著对比（图5E，I）。总而言之，AA可能导致肠谈生态失调，加重AD的说明。
图6 花生四烯酸对小鼠肠谈微生物群的影响
回想
婴儿期AD的病因可能与母乳中AA含量的变化相关。这项队伍商酌初度阐发了母乳开始的AA与婴儿早期AD病因之间的潜在关系，有助于制定合理的喂养神态，故意于AD的早期退守。
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